在平定“三藩”的叛乱中，索额图一直积极出谋划策，协助皇帝运筹帷幄。

康熙十八年十月，云贵总督周有德请求在进兵时应该专任一人，结果康熙却认为周有德这个人就喜欢讲些假大空的话，因此并不把他的话放在心上。

索额图见了，就劝说康熙帝辩证的对待他的意见，说：“他在陕西时，也曾针对这件事逐条上奏。如果一路进兵，听从他的话并无不可，但遇到分道并进的情况，如何可行？”康熙帝听了，重新拿起周有德的奏折审阅。

与此同时，广西抚巡傅弘烈，上疏请求亲率兵马进剿云、贵，兵部不准。于是，康熙帝令大臣商讨进兵方略。

会上，索额图提出自己的主张说：“如今大军已经遣发，如果有同意派他前往，多用官兵，必致劳困矣！”

同年十二月，傅弘烈见自己的进兵请求屡屡被驳回，一赌气，就请求辞去巡抚职务。

康熙帝见他赌气，并不同意。这时索额图认为不妥，便劝说道：“这次弘烈的奏请，还请皇上顺从他。如今若是我们因为他之前的言行就不同意他，不让他带兵，则他反而得到借口解释前非。既然他为了上前线打仗，情愿辞官，那么我们应该同意他按照正常的方式募兵上前线，满足他为国效力的愿望。”

康熙听了他的意见，觉得很有道理，于是同意了他的请求。

他这些建议的付诸实行，对平定“三藩”叛乱，具有积极作用。后来，礼亲王昭梿在《啸亭杂录》中记载：“索相当权时，多谋略，三藩逆叛时，公料理军书，调度将帅，皆中肯要。”

可以说，上述这段评价，还是非常公允的。索额图在平定叛乱、统一全国的事业中，的确运筹帷幄、殚精竭虑，建立了不可磨灭的功勋，是不容质疑的忠臣与功臣！而康熙帝对他，也十分信任，给予了充分的重用。

康熙十五年五月至十七年七月，清廷与吴三桂进入了战略相持阶段。当时，王辅臣败降平凉，事情出现转机，形势开始向有利于清军的方向发展。

随后，反清大军内部出现不和。大家为利而聚，因此心根本就不齐。起兵之初，他们还能勉强保持齐心协力，共抗清军，后来形势一片大好，反清大军势如破竹，一下子收复了大片失地，为了各自的利益，他们的那些小心思，便立马又活络开来了。

郑经部知道吴三桂不是什么好货色，因此表面协助，实际上却争据福建漳、泉、兴、汀等地。这种做法，直接导致耿精忠腹背受敌，军心大乱。为求自保，他只好仓促撤兵请降。尚之信见耿精忠降了，大惊。他立刻暗自盘算了一番，觉得此时形势已悄然改变，自己若不抓紧时间投降，恐怕到头来死得更惨，于是也立马跟着投降了。与此同时，孔四贞的丈夫孙延龄又因几次三番变卦，被吴世璠杀于桂林。

于是，清军借机集中兵力进逼长沙、岳州，吴三桂聚众固守。两军在江西吉、袁二州、广东韶关、永兴和广西梧、浔二州及桂林等湖南外围要地反复争夺。清军将帅每多观望，旷日糜饷，在军事上仍处于相持阶段。

康熙十七年，吴三桂在衡州称帝，国号周，大封诸将。没过多久，却因忧愤成疾，于八月病死。吴三桂死后，其部将迎立其孙吴世璠继位，退居云贵。此后，清军先后收复湖南、广西和四川。其间每逢康熙帝倾听部院面奏政事时，索额图经常首先上奏，陈诉己见，事关用人吏治，出征用兵等大事，康熙多采纳其议。

康熙十八年十一月二十三日，康熙帝因病不能上朝，便命部院官员，将其奏章俱送内阁大学士索额图等人核办。索额图权势隆盛，时人注目。

索额图也意识到了当时这种舆论，因此，他开始收敛锋芒，以图自保。

然而，树大招风，很快事情还是找上了门。康熙十八年，京津地区突发地震，北京官署民房倒塌很多，百姓死伤甚众。灾祸一发生，索额图立刻就派遣人手前去处理和救援。但左都御史魏象枢还是乘机上奏索额图“怙权贪纵状”，请求重谴。

康熙帝览阅了奏折，得到证实后就斥责索额图说：“你今日的所作所为，愈发贪酷的，你若对此习以为常，那早晚会酿成大祸！”他三令五申告诫他们要痛改前非，否则必定加以重处。索额图闻言，很是惊心，生出了急流勇退之心。

于是，到了康熙十九年八月，索额图就以病请求解任。

康熙帝收到他的请求，嘴上虽然挽留，但实际却很高兴。他优旨褒称，没多久就同意了他的请求，令他卸去大学士之职，但仍以内大臣的身份上朝，参与政事！

康熙的这种做法，虽然降低了索额图在朝堂上的地位，但实际上却仍看得出他对他的倚重。果然，没过多久，他又被授予了议政大臣的职务。

然而，帝王之心最难测。此时的康熙对索额图已经生出了提防之心。他不再是当初那个全身心信任他的少年，而是长成了一个懂得权谋之术的真皇帝！

康熙二十二年三月，康熙帝又举行议政王大臣，在会议上列举索额图不端行为，要弹劾他。