叔叔王僧虔收养，王俭后来成为刘宋著名大臣，琅琊王氏用鲜血铺平了刘骏的至尊之路。

刘劭写密信要刘骏自尽，刘骏于是决定带领亲军以为宋文帝报仇之名杀入建康，王宪嫄和琅琊王氏在关键时刻给了他最大的支持，琅琊王氏及其姻亲故旧全部站在刘骏一边，刘骏以为宋文帝报仇之名起兵，也让他获得了刘宋皇室的支持，军队很顺利就攻下建康，刘骏斩杀了自己的两个哥哥。

刘骏被拥立为帝，刘骏尊母亲路惠男为皇太后，立王宪嫄为皇后，嫡长子刘子业为皇太子，嫡次子刘子尚为豫章王，嫡长女刘楚玉为山阴公主，嫡次女刘楚佩为临淮公主。

孝建二年，王皇后为刘骏生下女儿康乐公主刘修明。

在贤后的帮助下，孝武帝刘骏进行了一系列重要的改革，撤录尚书事，以中书舍人处理机要事务，由士族担任的尚书令、尚书仆射只剩下在公文上签名的权利，孝武帝还重用江东寒门沈庆之与北方流人柳元景，提拔为三公，开启了吴兴沈氏与河东柳氏的高门之路，也极大地加强了皇帝的权力。

王皇后率内宫嫔妃在西郊种桑养蚕，恢复了周朝的皇后亲蚕制度，并请皇太后路惠男前往观看。

但皇后生涯并非都是美好的，琅琊王氏自恃有功于朝廷，又是当朝后族，变得有些傲慢自大，王导玄孙王僧达当时是中书令，居然对路太后的亲属登门拜访置之不理，孝武帝后来找了个机会将王僧达杀了，借以提醒琅琊王氏，但同时孝武帝又将女儿临淮公主下嫁琅琊王氏王莹，王莹为王导六世孙，公主下嫁弥合了皇室和琅琊王氏的关系裂缝……

孝武帝刘骏为了巩固皇位，诛杀大量的皇室成员，除平定叛乱的叔父刘义宣外，还先后诛杀了弟弟南平王刘铄和武昌王刘浑，平定了弟弟竟陵王刘诞、海陵王刘休茂的叛乱，刘骏的诛杀进一步削弱了刘宋皇室，也影响了其子刘子业，刘子业即位后继续大开杀戒。

大明八年，孝武帝刘骏去世，皇太子刘子业即位，尊王宪嫄为皇太后，刘子业对周围的大臣都不敢信任，甚至杀害了舅舅王藻，王藻乃琅琊王氏长房长孙，此举激起琅琊王氏的恐惧和愤恨，也埋下了刘子业日后被杀的伏笔，王宪嫄悲伤过度，在当年八月也去世了，谥文穆皇后。

王宪嫄的女儿山阴公主刘楚玉是中国历史上极富个性的公主，她不满男尊女卑的社会现实，要求弟弟赐予男宠，刘子业给姐姐送去三十个男宠。

王宪嫄的长子刘子业、次子刘子尚和山阴公主后来都死于宫廷政变，小女儿康乐公主刘修明嫁给了枝江县侯徐孝嗣，徐孝嗣在南齐当上了尚书令，但却因卷入了废黜萧宝卷事件而被杀，康乐公主的孙女徐昭佩后来嫁给了梁元帝萧绎，以不受妇道著名。

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